Нейроэндокринный рак желудка лечение

Что такое нейроэндокринные опухоли?

Нейроэндокринные опухоли – это гетерогенная группа новообразований, источником которых являются нейроэндокринные клетки, в большом количестве рассредоточенные по всему организму. Терминологически объединены названием APUD-система (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation, апудоциты — клетки, которые поглощают аминокислоты-предшественники с помощью реакции декарбоксилирования). Апудоциты являются эндокриноподобными клетками и располагаются в различных органах и тканях, при этом они могут быть одиночными или формировать небольшие скопления. Известно около 60 разновидностей клеток APUD-системы.

Функцией апудоцитов является образование биологически активных веществ посредством отщепления от аминокислот-предшественников карбоксильной группы (-COOH) и превращение их тем самым в амины или низкомолекулярные пептиды, поэтому характерным для нейроэндокринных опухолей является их способность продуцировать пептиды в избыточном количестве, что сопровождается появлением типичных гормональных синдромов.

Нейроэндокринные опухоли обычно характеризуются относительно медленным ростом, хотя и обладают злокачественным потенциалом. Встречаются случаи агрессивного и быстрого роста, а также случаи резистентности к лечению.

Для термина «нейроэндокринные опухоли» существуют различные синонимы, из которых в современной литературе наиболее распространенными являются «карциноид» (в настоящее время термин сохранен для нейроэндокринных опухолей легких, бронхов, червеобразного отростка) и «нейроэндокринная карцинома».

Нейроэндокринные опухоли могут быть самостоятельным заболеванием либо, некоторых случаях, являться частью синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН), и необходимо дифференцировать два этих состояния, поскольку от этого зависит прогноз и выбор метода лечения. Синдром множественной эндокринной неоплазии может проявляться в двух вариантах:

  • Синдром МЭН-1 (синдром Вермера) – наследственная патология, сопровождающаяся избыточным неконтролируемым ростом апудоцитов и обязательным поражением триады органов: гиперплазия или опухоли паращитовидных желез, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и передней доли гипофиза. Также могут поражаться ДПК, желудок, тимус, легкие, щитовидная железа, надпочечники.
  • Синдром МЭН-2 (2А) (синдром Сипла) — наследственная патология, проявляющаяся совместным развитием феохромоцитомы (гормонпродуцирующая опухоль надпочечника), медуллярного рака щитовидной железы и гиперплазией паращитовидных желез.
  • Синдром МЭН-3 (2В) — наследственная патология, проявляющаяся совместным развитием феохромоцитомы, медуллярного рака щитовидной железы, гиперпаратиреозом и множественными невромами слизистых оболочек.
  • В последние 30 лет отмечается рост заболеваемости нейроэндокринными опухолями всех локализаций, и зачастую они диагностируются на распространенных стадиях. Чаще всего встречаются нейроэндокринные опухоли ЖКТ (около 66% среди нейроэндокринных опухолей и около 2% среди всех злокачественных опухолей ЖКТ), среди них преобладают опухоли слепой и прямой кишки. На втором месте по частоте встречаемости располагаются карциноиды в бронхолегочной системе (около 30% среди нейроэндокринных опухолей).

    Классификация нейроэндокринных опухолей

    По локализации апудоцитов, являющихся источников развития опухоли, нейроэндокринные опухоли можно классифицировать следующим образом:

  • Нейроэндокринные опухоли (карциноиды) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
  • Нейроэндокринные опухоли (карциноиды) легкого.
  • Новообразования эндокринных клеток желез внутренней секреции:
  • Медуллярный рак щитовидной железы.
  • Опухоли паращитовидных желез.
  • Феохромоцитома (гормонально-активная опухоль надпочечников).
  • Опухоли гипофиза.
  • Карцинома Меркеля – злокачественная опухоль из клеток кожи, обеспечивающих тактильную чувствительность.
  • Опухоли других локализаций (опухоли молочной железы, простаты, почек, яичников, тимуса)
  • Согласно более старой, но использующейся до настоящего времени классификации, нейроэндокринные опухоли делятся в зависимости от отдела первичной кишки, из клеток которой возникло новообразование (эмбриологическая классификация):

  • Переднекишечный тип (Foregut), к которому относятся нейроэндокринные опухоли следующих локализаций:
  • Тимус.
  • Легкое.
  • Бронхи.
  • Пищевод.
  • Желудок.
  • Поджелудочная железа.
  • Проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки (ДПК).
  • Для этих опухолей характерна низкая секреторная активность либо ее отсутствие и, соответственно, скудной клинической картиной.

  • Среднекишечный тип (Midgut):
  • a. Дистальная часть ДПК.
  • b. Тонкая кишка.
  • c. Проксимальные отделы толстой кишки (аппендикс, слепая кишка, восходящая и поперечная ободочная).
  • Течение этих опухолей обычно сопровождается характерной клинической картиной.

  • Заднекишечный тип (Hingout):
  • Дистальная часть толстой кишки (нисходящая ободочная и сигмовидная).
  • Прямая кишка.
  • Течение опухолей в пределах групп отличается разнообразием, что связано с различиями в формировании тканей, являющихся их источниками.

    Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) предложена единая классификация для нейроэндокринных опухолей ЖКТ независимо от их локализации:

    1. Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли с «доброкачественным» биологическим поведением или с неопределенным потенциалом злокачественности.
    2. Высокодифференцированные нейроэндокринные карциномы низкой степени злокачественности.
    3. Низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы высокой степени злокачественности; к ним относятся крупноклеточные эндокринные и мелкоклеточные карциномы.
    4. Классификация ВОЗ опухолей легких выделяет следующие гистологические виды:

    5. «Типичный» карциноид низкой степени злокачественности).
    6. «Атипичный» карциноид (промежуточной степени злокачественности)
    7. Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома
    8. Мелкоклеточный рак легкого.
    9. Следует отметить, что крупноклеточная нейроэндокринная карцинома и мелкоклеточный рак легкого не относятся к категории карциноидов и являются низкодифференцированными раками высокой степени злокачественности, при этом крупноклеточная нейроэндокринная карцинома рассматривается как подгруппа крупноклеточных карцином, а мелкоклеточный рак легкого является независимой нозологической единицей.

      Также ВОЗ разработаны специальные классификации для конкретных локализаций, основанные на наиболее значимых прогностических факторах, к которым относятся глубина инвазии опухоли, наличие метастазов, размер первичной опухоли, поражение кровеносных и лимфатических сосудов, нейроинвазия, митотическая активность и содержание маркера клеточной пролиферации Ki-67.

      Кроме того, для различных локализаций нейроэндокринных опухолей разработаны классификации TNM, основанные на размере опухоли, степени ее распространения поражении регионарных лимфатических узлов и наличии отдаленных метастазов.

      Симптомы нейроэндокринных опухолей

      Нейроэндокринные опухоли могут быть как функционирующими (сопровождающимися появлением специфических симптомов и синдромов), так и нефункционирующими. Нефункционирующие опухоли обычно обнаруживаются на более поздних стадиях, чем функционирующие.

      Клиническим проявлением нейроэндокринных опухолей является так называемый карциноидный синдром, наиболее тяжелым и в некоторых случаях жизнеугрожающим осложнением которого является карциноидный криз, то есть резкое ухудшение состояния пациента, связанное с функционированием опухоли. Криз может возникнуть спонтанно или же быть спровоцированным такими факторами, как стресс, анестезия, биопсия опухоли. Все характерные для данной опухоли симптомы в этот период обостряются в связи с выбросом в кровь более значительных доз биологически активных веществ (гормонов).

      Нейроэндокринные опухоли различных локализаций сопровождаются различными сочетаниями клинических проявлений. Среди общих признаков всех нейроэндокринных опухолей можно назвать кахексию (синдром проявляющийся отсутствием аппетита, тошнотой и снижением массы тела), энтеропатию (нарушение работы клеток стенки кишечника, сопровождающееся потерей белка и иногда отеками конечностей) и нефропатию (патология почек, сопровождающаяся значительной потерей белка с мочой, появлением отеков, преимущественно на лице, и повышением артериального давления).

      Большинство нейроэндокринных опухолей ЖКТ – это нефункционирующие опухоли, клетки которых продуцируют биологически активные вещества, но при этом заболевание не сопровождается появлением типичных эндокринных синдромов.

      Часто предъявляемые пациентом жалобы бывают обусловлены сопутствующими патологиями, однако в большей степени это касается нейроэндокринных опухолей желудка, среди которых можно выделить следующие типы:

    10. 1 тип – наиболее распространенный. Обычно не сопровождаются специфической эндокринной симптоматикой, а проявляются общими желудочными симптомами. Чаще встречаются у женщин в возрасте 50-60 лет.
    11. 2 тип – обычно возникает в рамках синдрома МЭН-2 (Синдром Сипла), может ассоциироваться с синдромом Золлингера-Элиссона. Встречается одинаково часто у женщин и мужчин, чаще в возрасте 50 лет.
    12. 3 тип – встречаются редко, данные опухоли не ассоциированы с какими-либо состояниями, могут длительное время не давать клинической симптоматики.
    13. 4 тип – встречаются редко, могут быть ассоциированы с МЭН-1 (Синдром Вермера), длительное время не проявляются какими-либо жалобами.
    14. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы в зависимости от тех клеток, из которых развиваются, сопровождаются различными проявлениями карциноидного синдрома:

    15. Гастриномы – опухоли из гастрин-продуцирующих клеток (могут встречаться в поджелудочной железе или других локализациях).
      Обычно является частью синдрома Золлингера-Элиссона, который характеризуется наличием характерного комплекса симптомов: тяжелой рецидивирующей язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, гиперсекреторной активностью слизистой желудка и возникновением эндокринных гастрин-продуцирующих опухолей. Частой жалобой при наличии синдрома Золлингера-Элиссона также является диарея, которая в 10–20% случаев может являться ведущим клиническим симптомом.
    16. Инсулиномы – опухоли из инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы.
      Для них характерна гиперинсулинемия и гипогликемический синдром (снижение концентрации глюкозы в крови), характеризующийся триадой Уиппла: развитие приступов спонтанной гипогликемии с потерей сознания натощак или после физической нагрузки; снижение содержания сахара крови (менее 2,2 ммоль/л) во время приступа; быстрое прекращение приступов внутривенной инъекцией глюкозы или приемом внутрь сахара. Гипогликемия сопровождается характерной симптоматикой: нарушениями сознания, нарушениями речи, головной болью, дезориентацией в пространстве и времени головокружением, общей слабостью, раздражительностью, нарушениями памяти, снижением остроты зрения, сонливостью, двоением в глазах, в очень тяжелых случаях – комой и судорогами. Тремор, тахикардия, беспокойство, бледность, повышенная потливость связаны с тем, что происходит возбуждение вегетативной нервной системы за счет избыточной секрецией катехоламинов. У многих пациентов наблюдается повышение массы тела вплоть до состояния ожирения, поскольку они постоянно испытывают чувство голода, вследствие чего возникает необходимость в частых приемах пищи.
    17. Глюкагономы – это редко встречающиеся опухоли поджелудочной железы, чаще локализующиеся в ее хвосте. Эти опухоли растут медленно и сопровождаются неспецифическими симптомами. Для синдрома глюкагономы (синдром Маллисона) характерны некротическая мигрирующая эритема, глоссит, хейлит, развитие сахарного диабета, анемия, снижение массы тела, депрессия и тромбоз глубоких вен нижних конечностей.
    18. Соматостатиномы развиваются из клеток ПЖ, секретирующих соматостатин, встречаются очень редко. Эти опухоли обычно длительное время растут бессимптомно или со слабо выраженными неспецифическими симптомами. Для синдрома соматостатиномы характерно развитие сахарного диабета, снижение массы тела, холелитиаз (образование камней в желчных протоках), стеаторея («жирный стул») и гипохлоргидрия (сниженное содержание соляной кислоты в желудочном соке).
    19. Нейроэндокринные опухоли кожи (Меркель-клеточная карцинома) представляют собой безболезненные плотные узлы, обычно возвышающиеся над уровнем кожи, имеющие красноватую окраску или сходные по цвету с окружающей кожей. Опухолевые узлы быстро растут и могут изъязвляться, при этом происходит образование сателлитов (дополнительных более мелких узлов на небольшом отдалении от первичного очага) и метастазирование опухоли. Типичной локализацией опухоли является лицо, голова и шея, несколько реже она встречается на конечностях, редко – на туловище, обычно в областях интенсивного воздействия солнечного света.

      Меркель-клеточная карцинома

      Нейроэндокринная опухоль надпочечников – феохромоцитома – характеризуется повышенной продукцией катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина) и сопровождается характерным симптомом в виде значительного повышения артериального давления, плохо или вообще не поддающегося терапии антигипертензивными препаратами.

      Диагностика нейроэндокринных опухолей

      УЗИ. Опухоль головки поджелудочной железы Рентгенограмма. Опухоль гипофиза

    20. Изучение личного и семейного анамнеза, а также наследственных заболеваний.
    21. Оценка клинического течения заболевания (жалоб пациента) и данных общего (физикального) осмотра.
    22. Лабораторные исследования. Особенностью нейроэндокринных опухолей является их способность секретировать различные гормоны и другие биологически активные субстанции – эти вещества являются специфическими маркерами для диагностики этих новообразований. Спектр основных маркеров включает:
      • Хромотографин А – является общим маркером нейроэндокринных опухолей и обладает наилучшим сочетанием чувствительности и специфичности. Определение того белка является обязательной процедурой как для диагностики нейроэндокринных опухолей, так и для определения прогноза и контроля эффективности лечения.
      • Уровень серотонина в крови и его метаболита – 5-оксииндолуксусная кислоты (5–ОИУК) – в моче. Эти вещества являются общими маркерами нейроэндокринных опухолей, используются для оценки биологической активности опухоли и карциноидного синдрома. Более информативным показателем является суточная экскреция 5–ОИУК.
      • Другие общие маркеры: синаптофизин (маркер мелких везикул с нейротрансмиттерами), CD56 (маркер молекул нейроадгезии), NSE и PGP 9,5 (нейронспецифическая энолаза и протеин генного продукта 9,5 – маркеры цитоплазматических протеинов)
      • При нейроэндокринных опухолях ЖКТ: гастрин, глюкагон, инсулин, проинсулин, С–пептид, панкреатический полипептид (ПП), вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), соматостатин и гистамин.
      • При нейроэндокринных опухолях легких: кальцитонин, гистамин, нейрон-специфическая енолаза (НСЕ), паратиреоидный гормон (ПТГ) и адренокортикотропный гормон (АКТГ).
      • При феохромоцитоме: основные катехоламины (адреналин и норадреналин в крови или моче) и их метаболиты (экскреция с мочой нор– и метанефринов).
      • При опухолях гипофиза: пролактин, лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тестостерон (у мужчин), эстрадиол (у женщин)
      • При нейроэндокринных опухолях щитовидной железы: кальцитонин, тиреотропный гормон (ТТГ), трийодтиронин (Т3) и тетрайодтиронин (тироксин, Т4).
      • При АКТГ–эктопическом синдроме: АКТГ и кортизол.
      • Другие гормоны и пептиды при других локализациях.
      • Определение биохимических маркеров играет важную роль в диагностике нейроэндокринных опухолей, поскольку в некоторых случаях изменение концентрации различных биологически активных веществ может быть единственным проявлением заболевания.

      • Биопсия пораженного органа с последующими исследованиями полученного материала:
      • a. Гистологическое исследование – микроскопическое исследование материала, окрашенного специальными красителями для выявления патологических клеток.
      • b. Иммуногистохимическое исследование – при этом исследуемый материал взаимодействует с реактивами, содержащими специфические белковые молекулы – антитела. При наличии в материале клеток с определенными структурами (антигенами) происходит их взаимодействие с антителами реактива, на основе чего выявляется опухолевая трансформация этих клеток.
    23. Функциональные нагрузочные тесты – применяются в диагностике нейроэндокринных опухолей ПЖ для исключения вторичного генеза гипогликемии и гиперинсулинемизма (клиническая симптоматика обусловленная относительным или абсолютным повышением содержания инсулина в крови).
    24. Ультразвуковое исследование (УЗИ), в том числе эндоскопическое (ЭУЗИ); компьютерная томография (КТ); магнитно-резонансная томография (МРТ), рентгенография. Используются для визуализации опухолевого очага в паренхиматозных органах (например, поджелудочной железе).
    25. Сцинтиграфия с аналогами соматостатина, меченными In-111. Нейроэндокринные опухоли содержат на своих клетках рецепторы соматостатина поэтому при введении аналогов соматостатина, меченных индием-111, происходит накопление того вещества в опухоли, и его избыточную концентрацию можно зарегистрировать с помощью компьютерной томографии.
    26. Наиболее современная методика диагностики: ПЭТ КТ с радиоактивным галием GA 68 ,соединенным с DOTA пептидами (GA 68 DOTA-TOC, GA 68 DOTA-TATE, GA 68 DOTA-NOC), обладающие высочайшей тропностью к соматостатиновыми рецепторам нейроэндокринных опухолей. Точность такого исследования достигает 100%.
    27. Лечение нейроэндокринных опухолей

      В лечении нейроэндокринных опухолей используются следующие подходы:

    28. Хирургическое лечение
    29. Биологическая терапия
    30. Химиотерапия
    31. Таргетная терапия, в том числе радионуклидная
    32. Радиотермоабляция
    33. Лучевая терапия
    34. Симптоматическое лечение

    Хирургическое лечение

    Оперативным методам отдается предпочтение на первых этапах лечения нейроэндокринных опухолей, при этом операция обычно совмещается с другими способами терапии в частности, радиоабляцией, эмболизацией и химиоэмболизацией.

    Особенностями оперативного лечения Меркель-клеточной карциномы являются следующие:

    — широкое иссечение опухолевого очага на коже с отступлением от краев опухоли как минимум 2 см и иссечением подлежащих тканей;

    — использование специальных технологий для оценки чистоты краев резекции;

    — одномоментная пластика раневого дефекта.

    Биологическая терапия

    Данный вид терапии помогает иммунной системе организма бороться с злокачественной опухолью. Производимые человеческим организмом или созданные искусственно вещества используются для стимуляции, усиления или воспроизведения эффектов противоопухолевого иммунитета организма. Также этот вид лечения называется биотерапией или иммунотерапией. Биологическая терапия нейроэндокринных опухолей проводится после оперативного лечения при определении низкого содержания маркера клеточной пролиферации Ki-67 (<3%), используются аналоги соматостатина (гормона роста человека), альфа-интерфероны, а также их комбинации. Кроме того, аналоги соматостатина также могут в случае умеренного (3–20%) и высокого (>20%) содержания Ki-67 при наличии клинического карциноидного синдрома для контроля симптомов.

    Химиотерапия

    Химиотерапия предполагает использование лекарственных препаратов для уничтожения раковых клеток, а также для угнетения их способности к делению. Химиотерапия нейроэндокринных опухолей проводится после оперативного лечения при определении умеренного (3–20%) и высокого (>20%) содержания Ki-67.

    При лечении Меркель-клеточной опухоли химиотерапия назначается преимущественно при распространенном процессе либо при рецидиве заболевания.

    Таргетная терапия

    Данный метод лечения предполагает использование высоких доз лучевой энергии для уничтожения опухолевых клеток. Применяется в лечении Меркель-клеточной карциномы после операции для уничтожения оставшихся опухолевых клеток, а также при невозможности проведения оперативного лечения.

    Симптоматическое лечение

    При наличии функционирующих нейроэндокринных опухолей практически всегда возникают паранеопластические синдромы – состояния, обусловленные наличием опухоли и ее свойством продуцировать биологически активные вещества. Производится купирование беспокоящих пациента симптомов, при этом отсутствует влияние на причину из возникновения, поэтому данный метод терапии должен сочетаться с какими-то из вышеперечисленных.

    Источник: http://medicinamira.ru/neiroendokrinnie-opuholi.html

    Нейроэндокринные опухоли

    Нейроэндокринные опухоли

    Нейроэндокринные опухоли (НЭО) – группа новообразований различной степени злокачественности, происходящих из клеток диффузной нейроэндокринной системы, способных продуцировать пептидные гормоны и биогенные амины. Нейроэндокринные опухоли относятся к числу редко встречающихся онкологических заболеваний. Обычно поражают пищеварительную и дыхательную системы, но могут выявляться и в других органах. Возникают спорадически или являются следствием одного из нескольких наследственных синдромов, сопровождающихся развитием множественных нейроэндокринных опухолей в различных органах.

    Статистические показатели заболеваемости составляют 2-3 человека на 100 тыс. населения, однако специалисты указывают на то, что в процессе аутопсии нейроэндокринные опухоли обнаруживаются у 8-9 человек на 100 тыс. населения, что свидетельствует о низком уровне прижизненной диагностики. Обычно выявляются у взрослых, мужчины страдают чаще женщин. Лечение осуществляют специалисты в сфере онкологии, гастроэнтерологии. пульмонологии. эндокринологии и других областей медицины (в зависимости от локализации новообразования).

    Классификация нейроэндокринных опухолей

    С учетом особенностей эмбриогенеза различают три группы нейроэндокринных опухолей:

  • Новообразования, происходящие из верхнего отдела первичной эмбриональной кишки, дающего начало легким, бронхам, пищеводу, желудку и верхней части двенадцатиперстной кишки.
  • Нейроэндокринные опухоли, происходящие из среднего отдела первичной эмбриональной кишки, являющегося предшественником нижней части двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и верхних отделов толстого кишечника, включая аппендикс, слепую, подвздошную и восходящую ободочную кишку.
  • Нейроэндокринные опухоли, происходящие из нижнего отдела первичной эмбриональной кишки, дающего начало нижним отделам толстого кишечника и прямой кишке.
  • С учетом локализации выделяют бронхопульмональные нейроэндокринные опухоли и новообразования пищеварительной системы. НЭО бронхов и легких составляют около 3% от всех онкологических заболеваний дыхательной системы и примерно 25% от общего количества нейроэндокринных опухолей. НЭО пищеварительной системы составляют около 2% от всех онкологических процессов данной локализации и более 60% от общего числа нейроэндокринных опухолей. Поражения пищеварительной системы, в свою очередь, подразделяются на эндокринные карциномы (устаревшее название – карциноиды) и другие новообразования (инсулиномы. випомы. глюкагономы. соматостатиномы. гастриномы ). Эндокринные карциномы чаще всего встречаются в аппендиксе и тонкой кишке, другие неоплазмы – в поджелудочной железе.

    В отдельных случаях нейроэндокринные опухоли образуются из клеток, являющихся производными эндодермы, нейроэктодермы и эмбрионального нервного гребешка, и локализуются в передней доле гипофиза, щитовидной железе, паращитовидных железах, надпочечниках, предстательной железе, молочной железе, почках, коже или яичниках. Нейроэндокринные опухоли, расположенные за пределами дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта, составляют около 15% от общего количества новообразований данной группы.

    Согласно классификации ВОЗ, все нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы вне зависимости от их вида и локализации подразделяются на три категории:

  • Высокодифференцированные новообразования с доброкачественным течением или неопределенной степенью злокачественности.
  • Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли с низким потенциалом злокачественности.
  • Низкодифференцированные новообразования с высоким потенциалом злокачественности.
  • В отличие от новообразований ЖКТ, нейроэндокринные опухоли дыхательной системы сохранили старое название карциноид. В соответствии с классификацией ВОЗ выделяют четыре категории таких неоплазий:

  • Карциноиды с низким потенциалом злокачественности.
  • Карциноиды со средним потенциалом злокачественности.
  • Крупноклеточные нейроэндокринные карциномы.
  • Мелкоклеточный рак легкого .
  • Наряду с перечисленными «обобщенными» классификациями существуют классификации ВОЗ для нейроэндокринных опухолей различной локализации, созданные с учетом диаметра первичного новообразования, глубины прорастания подлежащих тканей, степени вовлечения нервов, лимфатических и кровеносных сосудов, наличия или отсутствия метастазов и некоторых других факторов, оказывающих влияние на течение и прогноз заболевания.

    Симптомы нейроэндокринных опухолей

    Нейроэндокринные опухоли ЖКТ

    Нейроэндокринные опухоли ЖКТ (эндокринные карциномы, карциноидные опухоли ЖКТ ) чаще всего выявляются в области червеобразного отростка. Второе место по распространенности занимают неоплазии тонкого кишечника. Нейроэндокринные опухоли толстого кишечника и прямой кишки составляют 1-2% от общего количества онкологических процессов этой анатомической зоны. Новообразования желудка и двенадцатиперстной кишки встречаются относительно редко. У 10% пациентов выявляется генетическая предрасположенность к возникновению множественных нейроэндокринных опухолей.

    Все эндокринные карциномы выделяют пептиды и биогенные амины, однако перечень биологически активных соединений и уровень активности секреторных клеток новообразований может существенно варьировать, что обуславливает возможные различия в клинической картине заболевания. Наиболее характерным признаком нейроэндокринных опухолей ЖКТ является карциноидный синдром, обычно возникающий после появления метастазов в печени, сопровождающийся приливами, диареей и болями в животе. Реже при данном синдроме встречаются поражения сердечных клапанов, расстройства дыхания и телеангиэктазии .

    Приливы наблюдаются у 90% пациентов с нейроэндокринными опухолями. В качестве основной причины развития приступов рассматривают выброс в кровь большого количества серотонина, простагландинов и тахикининов. Приливы развиваются спонтанно, на фоне употребления алкоголя, эмоционального напряжения или физической нагрузки и длятся от нескольких минут до нескольких часов. Во время приливов у пациентов с нейроэндокринными опухолями выявляется гиперемия лица или верхней половины туловища в сочетании с гипотонией (редко – гипертонией), тахикардией и головокружением .

    Диарея может отмечаться как на фоне приступов, так и в их отсутствие и выявляется у 75% больных нейроэндокринными опухолями. Поражение сердечных клапанов развивается постепенно, встречается у 45% пациентов. Патология обусловлена фиброзом сердца, возникающим в результате длительного воздействия серотонина. У 5% пациентов с карциноидным синдромом наблюдается пеллагра, проявляющаяся слабостью, нарушениями сна. повышенной агрессивностью, невритом. дерматитом. глосситом. фотодерматозом, кардиомиопатией и когнитивными расстройствами.

    У 5% больных нейроэндокринными опухолями отмечается атипичное течение карциноидного синдрома. обусловленного выбросом в кровь гистамина и 5-гидрокситриптофана. Обычно этот вариант выявляется при НЭО желудка и верхней части двенадцатиперстной кишки. Атипичный карциноидный синдром при нейроэндокринных опухолях проявляется головной болью, приливами, бронхоспазмом и слезотечением. Во время приливов выявляется непродолжительная гиперемия лица и верхней половины туловища, сопровождающаяся жаром, потливостью и кожным зудом. По окончании приливов в области покраснения образуются многочисленные телеангиэктазии.

    Опасным осложнением нейроэндокринных опухолей является карциноидный криз. Обычно такой криз развивается на фоне хирургического вмешательства, инвазивной процедуры (например, биопсии) или сильного стресса, но может возникать и без видимых внешних причин. Состояние сопровождается резким падением артериального давления, выраженной тахикардией и сильным брохноспазмом. Представляет опасность для жизни, требует проведения неотложных лечебных мероприятий.

    Другие нейроэндокринные опухоли

    Инсулиномы – нейроэндокринные опухоли, в 99% случаев возникающие в тканях поджелудочной железы, в 1% случаев – в области двенадцатиперстной кишки. Как правило, протекают доброкачественно, обычно бывают одиночными, реже – множественными. Женщины страдают чаще мужчин. У 5% больных нейроэндокринные опухоли развиваются на фоне генетических нарушений. Проявляются гипогликемией, чувством голода, нарушениями зрения, спутанностью сознания, гипергидрозом и дрожанием конечностей. Возможны судороги.

    Гастриномы – нейроэндокринные опухоли, в 70% случаев локализующиеся в двенадцатиперстной кишке, в 25% — в поджелудочной железе, в остальных случаях – в желудке или тонком кишечнике. Обычно протекают злокачественно. Чаще встречаются у мужчин. У 25% пациентов обнаруживается генетическая предрасположенность. На момент постановки диагноза у 75-80% больных нейроэндокринными опухолями выявляются метастазы в печень, у 12% — метастазы в кости. Основным проявлением становятся одиночные или множественные пептические язвы. Часто наблюдается тяжелая диарея. Причинами летального исхода могут стать кровотечение. перфорация или нарушения функций органов, пораженных отдаленными метастазами.

    Випомы – нейроэндокринные опухоли, обычно возникающие в поджелудочной железе, реже – в легких, надпочечниках, тонкой кишке или средостении. Панкреатические нейроэндокринные опухоли, как правило, протекают злокачественно, внепанкреатические – доброкачественно. Наследственная предрасположенность выявляется у 6% больных. Основным симптомом нейроэндокринной опухоли являются опасные для жизни, изнуряющие хронические поносы, вызывающие нарушения водно-электролитного баланса с развитием судорог и сердечно-сосудистых расстройств. Среди других проявлений болезни – гиперемия верхней половины тела и гипергликемия.

    Глюкагономы – нейроэндокринные опухоли, всегда локализующиеся в поджелудочной железе. В 80% случаев протекают злокачественно, обычно метастазируют в печень, реже – в лимфоузлы, яичники и позвоночник. Возможна диссеминация брюшины. Средний размер нейроэндокринной опухоли на момент постановки диагноза составляет 5-10 см, у 80% больных при первичном обращении выявляются метастазы в печени. Глюкагономы проявляются снижением веса, диабетом, расстройствами стула, стоматитом и дерматитом. Возможны тромбозы, тромбоэмболии и психические нарушения.

    Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей

    Диагноз устанавливается на основании клинических симптомов, результатов лабораторных и инструментальных исследований. При эндокринных карциномах определяют уровень серотонина в крови и 5-ГИУК в моче. При инсуломах проводят исследование крови на содержание глюкозы. инсулина. проинсулина и С-пептида. При глюкагономах выполняют анализ крови на глюкоген, при випомах – на вазоактивный интестинальный пептид, при гастриномах – на гастрин. Кроме того, план обследования больных с подозрением на нейроэндокринную опухоль включает в себя УЗИ органов брюшной полости. КТ и МРТ органов брюшной полости. ПЭТ. сцинтиграфию и эндоскопические исследования. При подозрении на злокачественный характер опухоли осуществляют биопсию.

    Радикальным методом лечения нейроэндокринной опухоли является ее оперативное иссечение в пределах здоровых тканей. Из-за множественности новообразований, затруднений при определении расположения небольших узлов и высокой частоты метастазирования полное удаление нейроэндокринных опухолей у значительной части больных не представляется возможным. Для уменьшения клинических проявлений заболевания назначают симптоматическое лечение с использованием октреотида и других аналогов соматостатина. При быстром росте злокачественных новообразований показана химиотерапия.

    Прогноз при нейроэндокринных опухолях

    Прогноз зависит от типа, степени злокачественности и распространенности неоплазии. Средняя пятилетняя выживаемость больных эндокринной карциномой составляет 50%. У пациентов с карциноидным синдромом этот показатель снижается до 30-47%. При гастриноме без метастазов до пяти лет с момента постановки диагноза удается дожить 51% больных. При наличии метастазов пятилетняя выживаемость пациентов с такой нейроэндокринной опухолью снижается до 30%. Прогноз при глюкагономе неблагоприятен, однако средние показатели выживаемости точно не установлены из-за редкой встречаемости данного типа нейроэндокринной опухоли.

    Источник: http://www.krasotaimedicina.ru/diseases/oncologic/neuroendocrine-tumor

    Тема: Диагноз нейроэндокринный рак желудка с метастазами как лечить травами

    Моему папе поставили диагноз нейроэндокринный рак желудка с метастазами в лимфоузлы брюшной полости и забрюшинные лимфоузлы. Ниже я всё подробно расписала, что ему делали и какие жалобы:

    Диагноз: нейроэндокринный рак желудка cTxN+M1. Мтс в л/узлы брюшной полости, забрюшинные л/узлы

    слабость, периодические боли в области желудка, изменение голоса, заторможенность, лейкоциты — 3,6; гемоглобин — 80 (после переливания крови); тромбоциты — 87, похудел на 20 кг (со 113 до 93 кг.)

    гистологическое исследование от августа 2015 г. низкодифференцированная аденокарцинома;

    ИГХ от 30.09.15 г. при иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки умеренно интенсивно экспрессируют синаптофизин и слабо интенсивно хромогранин А (в единичных клетках). Не экспрессируются CKAE1/AE3, EMA, BerEP4, мPЭА, cdx2, TTF1, CD56, виментин и CD45.

    на основании гистологии изначально был проведен первый курс неоАХТ 17, 18, 19 августа 2015 г.(оксалиплатин170 мг. + лейковарин 400 мг. + 5-ффторурацил 5200 мг),

    22.07.15 г. ФГДС: инфильтративно-полиповидная язва желудка;

    Источник: http://slavs.org.ua/forum/topic/3828/diagnoz-neiroendokrinnyi-%3Cb%3Erak%3C/b%3E

    Нейроэндокринный рак желудка

    Нейроэндокринный рак желудка

    Добрый вечер!

    У моего папы рак желудка с метастазами в лимфоузлы, я ниже постаралась достаточно подробно описать все исследования и проведенное лечение на данный момент. Врачи отказываются оперировать, и проводить дальнейшую химиотерапию, по причине ее неэффективности. Прописали альмагель, сигедрин и тотему, в связи с этим у меня вопрос, о целесообразности приема сигедрина, поскольку по отзывам прочитала, что после него люди превращаются в овощи, и можно ли еще что-то сделать в нашем случае или врачи уже бессильны? Стоит ли обращаться к другим врачам для проведения химиотерапии и проведения операции? А также надо сделать СКТ или МРТ, чтоб убедится в прорастании опухоли в печень?

    Заранее спасибо за ответы!

    Возраст:60

    Жалобы пациента на данный момент:слабость, периодические боли в области желудка, изменение голоса, заторможенность, лейкоциты — 3,6; гемоглобин — 80 (после переливания крови); тромбоциты — 87, похудел на 20 кг (со 113 до 93 кг.)

    Заключение: нейроэндокринная карцинома, ki-67 — 40%

    на основании гистологии от изначально был проведен первый курс неоАХТ 17, 18, 19 августа 2015 г.(оксалиплатин170 мг. + лейковарин 400 мг. + 5-ффторурацил 5200 мг),

    после результатов ИХГ была пересмотрена схема неоПХТ( цитостатическое лечения), был проведен второй цикл ХТ 19, 20, 21 октября 2015 г. по схеме: цисплатин 160 мг в/в кап. д1, этопозид 240 мг в/в кап. д1, д2, д3

    17.08.15 г. УЗИ брюшной полости: печень без специфических изменений, увеличена, перигастральные л, узлы увеличены до 8, 3 см, висцеральные до 1,0 см (№ 4), асцит- минимальный, между левой долей печени и желудком. Спленомегалия.

    19.09.15 г. УЗИ органов брюшной полости: выраженная лимфаденопатия брюшной полости и забрюшинного пространства.

    16.10. 15. г. ФГДС: верхний край опухоли в области кардии, Просвет желудка деформирован. Следов крови нет.

    31.10.15 г. RG легких — без патологии.

    05.11. 15 г. УЗИ органов брюшной полости (после второго курса химиотерапии): печень без специфических изменений, асцит++, спленомегалия, тотальная инфильтрация стенок желудка, по малой кривизне — прорастание в левую долю печени, лимфаденопатия брюшной полости: множественные специфические л/узлы до 30 мм. в диаметре, множественные лимфоузлы вдоль чревного ствола, надключичные л/узлы не изменены.

    Осложнения после второго цикла ХТ: панцитопения, фебрильная нейтропения, подъем температуры тела выше 38 градусов, фебрильное состояние продолжалось больше 5 суток, токсико-анемический синдром, карциноидного синдрома нет, дисфагия.

    Была проведена симптоматическая терапия: дезинтоксикационная терапия, КСФ по схеме, антибактериальная терапия, гематотрансфузии, переливание дозы лечебной тромбоцитарной взвеси

    Источник: http://www.oncoforum.ru/forum/showthread.php?t=103378

    1 Тема от astory 04.01.2016 19:39

    Возраст: 60

    Жалобы пациента на данный момент:

    Данные биопсии или гистологического исследования опухоли:

    Предшествующее лечение по поводу онкологического заболевания:

    Какое обследование уже было проведено:

    24.07.15 г. СКТ: незначительно выраженная гепатомегалия. Образование желудка с аденопатией регионарных лимфатических узлов. Аденопатия забрюшинных лимфатических узлов.

    13.08.15 г. RG легких: органы грудной клетки без диффузных и инфильтративных изменений.

    Возможно я написала много, заранее прошу прощения, я постаралась достаточно подробно описать все исследования и проведенное лечение на данный момент. Врачи отказываются оперировать, и проводить дальнейшую химиотерапию, по причине ее неэффективности. Прописали альмагель, сигедрин и тотему. Начиталась про сигедрин, что после него люди превращаются в овощи. Сейчас нашли контакты вот этой травницы http://boligolovv.io.ua/ но еще ищем с кем бы проконсультироваться. Есть у кого знакомые травники или фитотерапевты? буду рада за информацию

    Международный эндокринологический журнал 5 (29) 2010

    Вернуться к номеру

    Нейроэндокринные опухоли органов брюшной полости и забрюшинного пространства (клиника, диагностика, лечение, прогноз)

    Версия для печати

    Введение

    Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой группу злокачественных новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток, находящихся в любой части тела, характеризующихся положительной иммуногистохимической реакцией со специфическими маркерами (хромогранин А — ХрА, синаптофизин — Син), сродством к серебру, способностью вырабатывать различные пептидные гормоны и биогенные амины, которые вызывают типичные гормональные синдромы [1].

    Стандартизованные показатели заболеваемости НЭО в разных странах варьируют в пределах 0,71–1,36 на 100 000 человек в год. Большинство исследователей отмечают увеличение частоты заболеваемости за последние 30 лет с ежегодным приростом заболеваемости на 3 % [2].

    НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства составляют до 20 % всех новообразований желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поджелудочной железы и других органов и около 2 % всех злокачественных новообразований другого генеза. Наиболее частой их локализацией является ЖКТ (73,7 %) и бронхолегочная система (25,1 %). В пределах ЖКТ большинство опухолей локализуются в тонкой кишке (28,7 %), червеобразном отростке (18,9 %) и прямой кишке (12,6 %). Общая 5-летняя выживаемость больных НЭО независимо от локализации составляет 67,2–82 % [3].

    Чаще при НЭО клинические симптомы отсутствуют до возникновения осложнений или до развития карциноидного синдрома (КС). Поэтому в большинстве случаев диагностика первичной опухоли и метастазов затруднена.

    При морфологическом исследовании НЭО часто возникают большие трудности в их точной верификации и определении принадлежности к этому типу опухоли. Точная гистогенетическая диагностика НЭО и установление степени их злокачественности возможны с помощью методов электронной микроскопии (ЭМИ) и иммуногистохимии (ИГХ).

    Есть основание предполагать, что степень дифференцировки опухолевых апудоцитов, их функциональная активность и синтез того или иного гормона оказывают влияние на скорость и характер роста опухоли, определяют способность к метастазированию, рецидивированию и инвазии.

    ИГХ-исследования показывают, что НЭО могут давать положительную реакцию на серотонин, вазоактивный интестинальный полипептид и многие другие гормоны и биогенные амины. На основании ультраструктурного типа эндокринных гранул (форма, размер и внутреннее строение) и ИГХ-идентификации синтезируемого ими гормона можно точно определить функциональный профиль НЭО, что важно для понимания клинического проявления заболевания [4].

    Для течения НЭО определены несколько независимых прогностических параметров: размер, локализация, характер роста, гистологический тип опухоли, степень атипии, гормональная зависимость.

    Существуют различные методы диагностики НЭО: компьютерная томография (КТ), ультразвуковая томография (УЗТ), сцинтиграфический метод определения рецепторов соматостатина, эндоскопические исследования, но до сих пор не определено, какие из них наиболее информативны для визуализации первичных опухолей или метастазов в печени, а также для выявления внепеченочного и экстраабдоминального распространения опухоли.

    Хирургический метод лечения НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства является основным. Большинство авторов считают, что: при опухолях < 2,0 см возможно локальное иссечение; при опухолях больших размеров выполняются радикальные операции (субтотальная резекция желудка, резекция тонкой кишки, гемиколэктомия).

    При консервативном лечении НЭО используются гормональные и химиотерапевтические препараты. Эффект от их применения невысокий и кратковременный.

    Ряд авторов предлагают использовать пролонгированные аналоги соматостатина (октреотид).

    Другие исследователи, подчеркивая гиперваскулярный характер НЭО и их метастазов, указывают на возможность использования химиоэмболизации в качестве метода выбора для лечения неоперабельных метастазов в печени.

    При этом в мировой и отечественной литературе проблеме НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства посвящено сравнительно небольшое число сообщений, основанных на единичных клинических наблюдениях. В связи с этим ряд важных аспектов этой проблемы не получил должного освещения. Отсутствуют фундаментальные работы, основанные на большом клиническом материале; не выработан общий подход к диагностике и лечению; остаются неудовлетворительными результаты выявления первичных опухолей на начальных стадиях заболевания. Трудно диагностируются НЭО при отсутствии специфических синдромов; различно трактуются их проявления; не определены прогностические факторы, знание которых необходимо для объективного выбора тактики лечения данной категории больных; отсутствует единая тактика консервативного лечения; отсутствуют работы, посвященные изучению факторов ангиогенеза при НЭО.

    В последнее время появились единичные зарубежные работы по оценке факторов ангиогенеза (VEGF, эндостатина, TNF- b ) при НЭО. В России такие исследования практически отсутствуют. Все вышесказанное обусловливает несомненную актуальность выполненного исследования.

    Материал, накопленный в процессе диагностики, лечения, проведения морфологических, ЭМИ, ИГХ и биохимических методов исследования в условиях РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН за 50 лет, позволил выполнить такой широкомасштабный анализ.

    Цель исследования — улучшение диагностики, непосредственных и отдаленных результатов лечения НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства с учетом молекулярно-биологических маркеров и морфологических характеристик этих новообразований.

    Материалы и методы исследования

    В исследование включено 308 больных НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства, находившихся на обследовании и лечении в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1955 по 2003 год.

    Из-за отсутствия унифицированной системы стадирования НЭО для нашего анализа была использована система стадирования SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results). Опухоли были классифицированы как локализованные, местнораспространенные или метастатические. Локализованными НЭО считались новообразования, не выходящие за пределы пораженного органа, — 152 (53,3 %) пациента. За местно-распространенные опухоли принимали новообразования, которые прорастали серозную оболочку и/или вовлекали регионарные лимфатические узлы — 72 (25,3 %) пациента, и метастатическими считались новообразования с отдаленными метастазами на момент постановки диагноза — 61 (21,4 %) пациент. Отдельную группу составили метастазы без выявленного первичного очага — 23 (7,5 %) пациента.

    Наиболее сложной диагностической проблемой является определение потенциала злокачественности НЭО. Все больные были разделены на 3 группы в зависимости от наличия или отсутствия отдаленных метастазов: 1-я группа — опухоли с высоким потенциалом злокачественности — 153 (49,7 %) пациента, 2-я группа — опухоли с низким потенциалом злокачественности — 137 (44,5 %) наблюдений, 3-я группа — опухоли с неопределенным потенциалом злокачественности — 18 (5,8 %) пациентов. Период наблюдения составил 10 лет (медиана 6,5 года).

    В исследование вошли 177 женщин (57,5 %) и 131 мужчина (42,5 %). У мужчин отмечалась склонность к возникновению первичной НЭО в желудке (17,6 %), тонкой кишке, поджелудочной железе (по 13,0 %) и прямой кишке (11,5 %). У женщин первые три места занимали опухоли поджелудочной железы (16,4 %), желудка (15,3 %) и червеобразного отростка (11,3 %). На момент постановки диагноза средний возраст пациентов составил 46,3 ± 1,6 года, медиана — 48 лет (от 13,7 до 80,3 года). В 106 (50,9 %) наблюдениях размер НЭО превышал 5 см .

    Структура заболеваемости НЭО менялась с возрастом пациентов. Если 60 % опухолей червеобразного отростка приходилось на возраст моложе 30 лет, 61,1 % опухолей тонкой кишки и 56,5 % опухолей поджелудочной железы — на возраст от 40 до 60 лет, то в возрасте старше 50 лет возникало 74,0 % опухолей желудка и 52,2 % случаев метастазов без выявленного первичного очага.

    НЭО желудка (р = 0,045), тонкой кишки (р = 0,049), ободочной и прямой кишки (р = 0,05) достоверно чаще встречались у пациентов в возрасте от 40 до 60 лет по сравнению с более молодой и более старшей возрастной группой. Опухоли червеобразного отростка преобладали в возрасте моложе 40 лет (76,0 %, р = 0,041). Для других локализаций возрастные различия статистически не достоверны (р > 0,05).

    По локализации опухоли больные распределились следующим образом: желудок — 50 (16,2 %) наблюдений, тонкая кишка — 36 случаев (11,7 %), червеобразный отросток — 25 (8,1 %), ободочная кишка — 23 (7,5 %), прямая кишка — 24 (7,9 %), поджелудочная железа — 46 (14,9 %), печень — 16 (5,2 %) наблюдений, надпочечники — 26 (8,4 %) случаев, внеорганные забрюшинные опухоли — 18 (5,8 %), яичники — 12 (3,9 %), почка — 9 (2,9 %) и метастазы НЭО без выявленного первичного очага — 23 (7,5 %) наблюдения.

    Частота карциноидного синдрома составила 15,6 % (48 пациентов), при этом его развитие в начале заболевания наблюдалось в 32 случаях (10,4 %) и в 16 (5,2 %) — при прогрессировании опухолевого процесса.

    Первично-множественные НЭО выявлены у 29 больных (9,4 %): 13 (44,8 %) синхронных и 16 (55,2 %) мета­хронных опухолей. Из метахронных опухолей наиболее часто встречались рак молочной железы и меланома кожи (3 и 2 наблюдения соответственно); из синхронных — рак толстой кишки и НЭО других локализаций (по 4 наблюдения соответственно).

    Наиболее часто первично-множественные опухоли развивались при НЭО яичников — 4 (33,3 %) и тонкой кишки — 7 (19,4 %).

    Для выявления локализации первичной опухоли использовались как неинвазивные: рентгенография, УЗТ, КТ, гастроскопия, колоноскопия, ректороманоскопия, так и инвазивные методы исследования: РПХГ, ангиография. Наиболее часто для диагностики НЭО использовались УЗТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (50,6 %), КТ (36,7 %), ангиография (30,8 %) и гастроскопия (29,9 %). Частота применения метода менялась в зависимости от локализации опухоли. Для визуализации опухолей желудка основными методами диагностики являлись гастроскопия и рентгенография желудка, толстой кишки — колоноскопия и ирригография; поджелудочной железы, тонкой кишки, надпочечников и опухолей забрюшинного пространства — УЗТ, КТ и ангиография.

    Противоопухолевое лечение получили 304 пациента (98,7 %). Из них только хирургическое 214 больных (70,1 %), у 60 (20,1 %) операция дополнялась химиотерапией, у 10 операция сочеталась с лучевой терапией (3,3 %), у 6 пациентов в послеоперационном периоде проводилась химиолучевая терапия (2,0 %). Консервативное лечение получили 14 пациентов (4,9 %): химиотерапию — 13 больных (4,6 %), из них у 2 она сочеталась с химиоэмболизацией печени, и у 1 пациента (0,3 %) проведена только лучевая терапия. Симптоматическую терапию получили 4 пациента (1,3 %).

    Радикальные операции выполнены 201 больному (65,3 %), паллиативные — в 34 (11,0 %), диагностические — в 33 (10,7 %), пробные — в 23 наблюдениях (7,5 %), и в 2 случаях оперативное лечение выполнялось по другому поводу (0,7 %) и НЭО выявлена интраоперационно.

    Отдаленные результаты оценивались на 01.01.2008 года. На момент оценки отдаленных результатов лечения 216 больных живы (70,1 %), 50 умерли (16,2 %) и 42 вы­шли из-под наблюдения (13,6 %). Метастазы развились у 153 пациентов (49,7 %): одиночные — в 98 наблюдениях (64,0 %), множественные — в 55 (36,0 %). Наиболее часто диссеминированный опухолевый процесс отмечался при локализации опухоли в тонкой кишке (20,0 %), поджелудочной железе (17,5 %), желудке (16,3 %) и ободочной кишке (15,0 %), а наименьший процент диссеминированных опухолей отмечен для червеобразного отростка (2,5 %) и надпочечников (3,8 %).

    Метастазы на момент постановки диагноза выявлены у 61 (21,4 %) пациента. При этом на момент постановки диагноза 52,2 % больных с опухолью ободочной кишки, 44,4 % — с опухолью тонкой кишки и только 2 % пациентов с опухолью червеобразного отростка имели диссеминированное заболевание. Рецидивные опухоли выявлены у 27 больных (8,8 %).

    В послеоперационном периоде с целью верификации диагноза производилось гистологическое исследование удаленной опухоли или биопсийного материала. Гистологический диагноз НЭО подтвержден у 300 (97,4 %) пациентов; у 8 (2,6 %) больных диагноз верифицирован только при цитологическом исследовании.

    По гистологическому строению опухоли представляли собой: карциноиды — 229 наблюдений (76,9 %), фео­хромоцитомы (ФХ) — 26 (7,5 %) наблюдений, параганглиомы (ПГ) — 18 (4,9 %), в 4-ю группу вошли опухоли, которые на светооптическом уровне было трудно дифференцировать между раком и карциноидом, — 22 (7,8 %) и 5-ю группу составили опухоли диморфного строения (рак + карциноид) — 9 наблюдений (2,9 %).

    В случае возникновения трудностей диагностического плана, а также для решения поставленных задач, связанных с изучением степени ультраструктурной дифференцировки опухоли, оценкой пролиферативной активности и установлением гистогенетической принадлежности опухоли было использовано ЭМИ. Материалом для ЭМИ послужили 84 (27,3 %) наблюдения. Анализ проводили на основании ранее разработанной ультраструктурной классификации опухолей человека (Н.Т. Райхлин, 1991).

    При определении прогностического значения ультраструктурных особенностей строения НЭО была проведена количественная оценка цитоспецифических признаков в опухолевых клетках. При наличии исследуемого признака до 30 % подсчитанных клеток данное количество расценивалось градацией «мало», до 50 % — «умеренно» и выше 50 % — «много».

    Для уточнения диагноза и учитывая диагностические трудности, возникшие при светооптическом исследовании НЭО, проводилось ИГХ-определение иммунофенотипа опухолевых клеток. ИГХ-исследование проводилось на 37 опухолях (12,0 %), наиболее сложных в плане дифференциальной диагностики. Для этой цели была использована панель моноклональных и поликлональных антител: маркеры нейроэндокринной дифференцировки — синаптофизин, хромогранин А, СD56; широкий спектр цитокератинов (ЦК) — (А1/А3), ЦК 7, ЦК 19 и ЦК 20; эпителиально-мембранный антиген (ЭМА), виментин (Вим), антитела к гормонам — инсулину, глюкагону, соматостатину, гастрину, серотонину, панкреатическому полипептиду, кальцитонину и адренокортикотропному гормону (АКТГ). Гистогенез опухоли установлен во всех случаях.

    Учет экспрессии в клетках цитоплазматических маркеров (ХрА, Син, гормонов, ЦК, муцинов, ЭМА) проводился полуколичественным методом: а) отсутствие экспрессии — 0; б) слабая — «+»; в) умеренно выраженная — «++»; г) интенсивная — «+++». Экспрессия мембранного маркера — CD56 проводилась на клеточной мембране: наличие — «+», отсутствие — «–».

    Определение индекса пролиферации Ki 67 и индекса PCNA вычислялось как среднее от числа меченых на 100 учтенных ядер (при подсчете 500–1000 опухолевых клеток).

    Клиническая лабораторная диагностика НЭО основывается на изучении уровня серотонина, гистамина в крови и 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче. Концентрации гистамина и серотонина определены у 65 пациентов (24,1 %), экскреция 5-ОИУК в суточной моче определена у 34 (12,6 %) пациентов. Экскреция адреналина, норадреналина (НА) и дофамина (ДОФА) в суточной моче определена у 32 (84,2 %) пациентов с катехоламинсекретирующими опухолями.

    Определение содержания VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), TNF- b (фактор некроза опухоли) и эндостатина в сыворотке крови проводили иммуноферментным методом при использовании реактивов фирмы R&D (США) для VEGF и эндостатина, и Bender MedSystems (Австрия) для TNF- b.

    Определение концентрации VEGF, эндостатина и TNF- b в сыворотке крови выполнено у 20 больных НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства. В контрольную группу вошли 25 практически здоровых испытуемых.

    Статистическая обработка материала производилась при помощи компьютерных программ Excel, SAS (версия 11.0, Чикаго, штат Иллинойс), на основе созданной базы данных Paradox. Анализ кривых выживаемости проводился методом Kaplan — Meier, сравнение кривых выживаемости проводилось методом log-rank. Достоверными считались различия с вероятностью не менее 95 % (р < 0,05).

    Результаты исследования и их обсуждение

    Особенности клинического течения нейроэндокринных опухолей различных локализаций

    Нейроэндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы

    1. Нейроэндокринные опухоли желудка

    Опухоли желудка составили 24,5 % (50 наблюдений) НЭО ЖКТ и поджелудочной железы. Одинаково часто встречались у мужчин и женщин, пик заболеваемости пришелся на возраст 50–60 лет — 25 (50 %). Наиболее часто поражались тело и антральный отдел желудка — 28 (56 %) наблюдений. НЭО желудка в большинстве случаев (35; 70 %) — инвазивные опухоли с экзофитным характером роста, на момент постановки диагноза 15 (30 %) из них превышали 5 см в диаметре. Средний размер опухолей желудка с высоким потенциалом злокачественности (14 наблюдений) составил 8,2 ± 1,2 см (от 1 до 15 см ), а с низким (19 наблюдений) — 2,5 ± 0,6 см (от 0,3 до 10 см ), р = 0,051.

    Мультицентрический характер роста отмечен у 6 (12 %) пациентов. Основной симптом заболевания — боль в эпигастральной области — в 41 (82 %) случае, у 9 пациентов (18 %) наблюдалась потеря веса, и у 4 (8 %) пациентов — анемия. Частота КС составила 10 % (5 наблюдений). Он одинаково часто развивался как в начале, так и при прогрессировании заболевания и не зависел от потенциала злокачественности новообразования. При локализации опухоли в желудке КС проявлялся приливами и диареей. Клинические проявления НЭО желудка не зависели от распространенности опухолевого процесса. Основная локализация метастазов нейроэндокринных опухолей желудка: печень — 15 (78,9 %) и забрюшинные лимфатические узлы (л/у) — 3 (15,8 %). Первично-множественные опухоли выявлены у 3 (6 %) пациентов: синхронный рак желудка, метахронный рак эндометрия и гиперпластические полипы.

    На момент постановки диагноза локализованная форма заболевания наблюдалась у 31 пациента (62 %), местнораспространенная — у 12 (24 %) и диссеминированный процесс — у 7 (14 %) больных. При локализованной форме заболевания отдаленные метастазы в дальнейшем выявлены только у 4 (12,9 %) пациентов, в то время как при местнораспространенном процессе — у 8 (66,7 %) больных.

    Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных НЭО желудка составила 75,5 ± 7,9 и 37,4 ± 8,7 % соответственно.

    Факторы неблагоприятного прогноза жизни при НЭО желудка (многофакторный анализ): прорастание серозной оболочки (отношение рисков (ОР) 2,97, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,97–3,97; р = 0,003), местнораспространенная или диссеминированная стадия опухолевого процесса (ОР 2,97, 95% ДИ 1,89–4,1; р = 0,006), а факторы неблагоприятного прогноза возврата заболевания: прорастание серозной оболочки (ОР 1,14, 95% ДИ 0,62–1,66; р = 0,03), наличие 2–3 симптомов заболевания (ОР 1,42, 95% ДИ 0,98–1,86; р = 0,0012) и местнораспространенная стадия опухолевого процесса (ОР 1,74, 95% ДИ 1,25–2,23; р = 0,0004).

    2. Нейроэндокринные опухоли тонкой кишки

    Опухоли тонкой кишки составили 17,7 % (36 наблюдений) НЭО ЖКТ и поджелудочной железы. По локализации в различных отделах тонкой кишки опухоли распределились следующим образом: опухоли двенадцатиперстной кишки — 6 (16,7 %) наблюдений, 12 (33,3 %) — тощая кишка и 14 (38,9 %) — подвздошная кишка, 4 — брыжейка тонкой кишки (11,1 %).

    Преобладали опухоли высокого потенциала злокачественности — 26 (72,2 %; р = 0,032) наблюдений, большинство из них в возрасте 41–60 лет, с одинаковой частотой у мужчин и женщин, 47 % опухолей от 1 до 2 см. в 52,8 % (19 наблюдений) отмечены инвазивные экзофитные опухоли. Наиболее характерный симптом — боль в мезогастальной области (30 случаев (83,3 %)), осложненное течение заболевания наблюдали при опухолях с высоким потенциалом злокачественности. Локализованная форма заболевания, как правило, протекала бессимптомно или проявлялась болями в мезогастральной области. По мере распространенности опухолевого процесса присоединялись анемия, пальпируемое опухолевое образование, перфорация опухоли, кишечное кровотечение и кишечная непроходимость, при диссеминации опухолевого процесса присоединялось снижение веса больных.

    КС (14 %) характерен только для опухолей с высоким потенциалом злокачественности, отмечен только при местнораспространенном и диссеминированном процессе, при размере опухоли более 2 см. Средний возраст возникновения КС составил 38,7 ± 4,1 (24,3–52,8) года. Локализация метастазов НЭО тонкой кишки: печень — 16 (61,5 %), забрюшинные л/у — 10 (38,5 %), л/у брыжейки тонкой кишки — 3 (11,5 %). В отдельных наблюдениях диагностировали метастазы в надпочечники, периферические л/у, по брюшине.

    На момент постановки диагноза у 9 (25 %) пациентов отмечено локальное заболевание, у 16 (44,5 %) — местно-распространенное и у 11 (30,5 %) — диссеминированный опухолевый процесс.

    Даже при локализованной форме 50 % пациентов в дальнейшем имели отдаленные метастазы (4), а при местнораспространенном заболевании — 8 (50 %). Таким образом, при локализации НЭО в тонкой кишке с большой долей вероятности можно заведомо говорить о злокачественном характере процесса. Это подтверждается и отсутствием статистически достоверных различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости больных в зависимости от стадии заболевания.

    Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 60,3 ± 11,6 и 26,3 ± 8,3 % соответственно.

    3. Нейроэндокринные опухоли толстой кишки

    Опухоли толстой кишки составили 23,0 % всех НЭО ЖКТ (47 пациентов). Из 23 опухолей ободочной кишки 16 (69,6 %) локализовались в правой половине, 7 (30,4 %) — в сигмовидной кишке. Из 16 опухолей правой половины 13 (81,3 %) выявлены в слепой кишке. В прямой кишке одинаково часто поражались все отделы.

    Несмотря на то что НЭО толстой кишки встречались одинаково часто у мужчин и женщин в возрасте 41–60 лет, опухоли ободочной кишки преобладали у женщин (14 (61 %) случаев), а опухоли прямой кишки — у мужчин (14 (58,3 %) случаев). Средний размер НЭО толстой кишки с высоким потенциалом злокачественности составил 5,48 ± 1,30 см (от 1 до 12 см ), с низким потенциалом злокачественности — 2,28 ± 1,20 см (от 0,4 до 8 см ); р = 0,06. Большинство нейроэндокринных опухолей ободочной и прямой кишки имели экзофитный характер роста (34 (77,3 %) наблюдения).

    Основная часть опухолей с высоким потенциалом злокачественности прорастала все слои и жировую клетчатку (13 (76,5 %) случаев), в то время как 46,2 % (6) опухолей с низким потенциалом злокачественности не выходили за пределы подслизистого слоя.

    Клинические проявления НЭО толстой кишки: боль — 30 (63,8 %) наблюдений, потеря веса — 10 (21,3 %), кровь в кале — 10 (21,3 %), запоры — 6 (12,8 %), кишечная непроходимость — 2 (4,3 %) случая. У 16 пациентов заболевание проявляло себя каким-либо одним из этих симптомов (34,0 %), у 25 (53,2 %) отмечалось сочетание 2 или 3 симптомов. У 6 (12,8 %) больных отмечалось бессимптомное течение. Различия между опухолями с высоким и низким потенциалом злокачественности статистически не достоверны (р = 0,053). Не отмечено также специфических симптомов в зависимости от распространенности опухолевого процесса. Бессимптомное течение заболевания отмечалось только при локализованном процессе, а такое осложнение, как кишечная непроходимость, встречалось только при местнораспространенной и диссеминированной стадии опухолевого процесса.

    КС присутствовал только при опухолях с высоким потенциалом злокачественности — 6 (24 %) наблюдений как в начале, так и при прогрессировании заболевания: диарея — 5 (83,3 %), приливы — 2 (33,3 %) и повышение артериального давления — 1 (16,7 %) случай.

    Первично-множественные опухоли отмечены у 6,8 % (3) больных: синхронный рак яичников, метахронный рак анального канала, метахронная меланома кожи.

    Локализация метастазов НЭО ободочной и прямой кишки: печень — 20 (80 %) наблюдений, забрюшинные л/у — 5 (20 %), большой сальник — 3 (12 %), яичники — 3 (12 %), легкие — 2 (8 %), периферические л/у — 2 (8 %) случая.

    На момент постановки диагноза локализованные НЭО ободочной кишки составили 34,5 % (8) случаев, местнораспространенные — 21,7 % (5) пациентов и метастатические опухоли — 43,5 % (10) случаев. В дальнейшем при локализованной форме у 3 пациентов из 8 (37,5 %) диагностированы отдаленные метастазы, при местнораспространенном процессе — у 4 (80 %) больных.

    НЭО прямой кишки на момент постановки диагноза в подавляющем большинстве имели локализованный характер — 18 (75 %) наблюдений, местнораспространенное заболевание отмечено в 4 (16,7 %) и диссеминированный процесс — в 2 (8,3 %) случаях. В дальнейшем у 4 (22,2 %) из 18 пациентов с локализованной формой и у 2 (50 %) с местнораспространенным процессом выявлены отдаленные метастазы.

    Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость пациентов составила 68,6 ± 11,4 % и 35,5 ± 10,6 % при локализации опухоли в ободочной кишке; 86,1 ± 9,4 % и 65,3 ± 12,2 % при локализации в прямой кишке.

    Факторы неблагоприятного прогноза жизни больных НЭО толстой кишки (многофакторный анализ): размер опухоли больше 1 см (ОР 1,71, 95% ДИ 0,9–2,52; р = 0,04), прорастание серозной оболочки (ОР 1,72, 95% ДИ 0,85–2,59; р = 0,05) и местнораспространенная или диссеминированная стадия опухолевого процесса (ОР 2,46, 95% ДИ 1,4–3,52; р = 0,02), а факторы неблагоприятного прогноза возврата заболевания — размер опухоли больше 1 см (ОР 1,2, 95% ДИ 0,74–1,66; р = 0,007) и местнораспространенная стадия опухолевого процесса (ОР 1,17, 95% ДИ 0,69–1,65; р = 0,02).

    4. Нейроэндокринные опухоли червеобразного отростка

    Опухоли червеобразного отростка (25 пациентов) составили 12,3 % всех НЭО ЖКТ. Наиболее часто заболевали женщины моложе 40 лет (60 % наблюдений). На момент постановки диагноза 80 % пациентов имели локализованные, 16 % — местнораспространенную и 4 % — метастатическую стадию заболевания. Преобладали опухоли с низким потенциалом злокачественности (88 %, р = 0,01). Средний размер опухолей червеобразного отростка (11 наблюдений) составил 1,4 ± 0,1 (0,8–2,5) см. Для НЭО червеобразного отростка характерен инвазивный рост опухоли независимо от потенциала злокачественности. В пределах подслизистого слоя локализовались не более 6,3 % новообразований. Но даже при распространении опухоли за пределы отростка НЭО данной локализации только в 12 % случаев имели злокачественное клиническое течение. Для опухолей с высоким потенциалом злокачественности было характерно наличие метастазов в л/у брыжейки отростка, что не встречалось при доброкачественном течении опухолевого процесса.

    Единственное клиническое проявление НЭО черве­образного отростка — боль в правой подвздошной области, 23 (92 %) наблюдения, которая дает клинику острого аппендицита; у двух пациентов (10 %) с локализованной опухолью отмечено бессимптомное течение заболевания. Не выявлено случаев развития КС. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составила100 % и 92,0 ± 5,4 % соответственно.

    5. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

    Опухоли поджелудочной железы составили 22,6 % всех НЭО ЖКТ (46 наблюдений). Преобладали женщины в соотношении 2. 1 (63,0 %). При этом опухоли с высоким потенциалом злокачественности — 21 (46,7 %) и с низким потенциалом злокачественности — 23 (51,1 %) наблюдения диагностированы с одинаковой частотой. Наиболее часто опухоли локализовались в головке (26 (59,1 %) случав) и хвосте (8 (18,2 %) наблюдений) поджелудочной железы. Несколько реже поражались тело поджелудочной железы (5 (11,4 %) случав) или два отдела (5 случаев (11,4 %)).

    Пик заболеваемости отмечен в возрасте 41–60 лет 26 (56,5 %) пациентов. У больных с НЭО поджелудочной железы на момент постановки диагноза размер большинства опухолей составил 5 см и более — 27 (58,7 %) случаев. Клинические проявления НЭО поджелудочной железы: боль в эпигастральной области — 36 (78,3 %) наблюдений, потеря веса — 15 (32,6 %), желтуха — 7 (15,2 %), бессимптомное течение заболевания — 4 (8,7 %), кишечная непроходимость — 1 (2,2 %) наблюдение. Бессимптомное течение отмечено только при локализованной форме, по мере увеличения распространенности опухолевого процесса присоединяются боль, желтуха, пальпируется опухолевое образование. Желтуха характерна только для локализации опухоли в головке поджелудочной железы — 6 (37,5 %) случаев. Частота КС составила 10,9 % (5 больных); проявления — диарея и приливы крови к лицу.

    Первично-множественные опухоли отмечены в 4 (8,9 %) наблюдениях: 3 синхронных опухоли (рак прямой и ободочной кишки, рак молочной железы) и 1 метахронная злокачественная фиброзная гистиоцитома.

    На момент постановки диагноза локализованные опухоли выявлены у 16 (36,4 %) пациентов, местно-распространенные — у 17 (38,6 %), диссеминированные — у 11 (25 %) больных.

    Метастазы в дальнейшем развились у 1 (6,3 %) пациента с локализованным и у 8 (47,1 %) с местно-распространенным заболеванием. Частота местных рецидивов при местнораспространенном заболевании составила 23,5 %. Локализация отдаленных метастазов НЭО поджелудочной железы: печень (85,7 %), при этом в 66,7 % случаев характерно изолированное поражение печени; а также забрюшинные л/у (5 (23,8 %) случав) и брюшина (2 (9,5 %) наблюдения).

    Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 70,6 ± 9,6 % и 37,8 ± 9,3 % соответственно.

    Фактор неблагоприятного прогноза жизни больных НЭО поджелудочной железы (многофакторный анализ) — диссеминированная стадия опухолевого процесса (ОР 1,51, 95% ДИ 0,92–2,1; р = 0,01).

    Нейроэндокринные опухоли симпатоадреналовой системы

    1. Феохромоцитомы

    Феохромоцитомы надпочечника составили 8,5 %

    НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства (26 наблюдений), 16 (61,5 %) опухолей имели низкий потенциал злокачественности. ФХ одинаково часто диагностировались у мужчин и женщин в возрасте 48,2 ± 5,2 (от 31,1 до 64,6) года. Правый надпочечник поражался в 2 раза чаще, чем левый (18 (69,2 %) и 8 (30,8 %) наблюдений соответственно).

    Размер опухоли варьировал от 4 до 23 см: 43,5 % опухолей на момент постановки диагноза имели размер от 5 до 10 см. 46,2 % опухолей ограничены капсулой, что более характерно для новообразований с низким потенциалом злокачественности. В 11,5 % наблюдений ФХ с высоким потенциалом злокачественности отмечалось врастание опухоли в соседние органы и наличие опухолевых эмболов в крупных сосудах.

    Характерное клиническое проявление: боль в поясничной области — 18 (69,2 %) наблюдений. Снижение веса и повышение температуры тела отмечены в 5 (19,2 %) и 2 (7,7 %) случаях соответственно. Бессимптомно заболевание протекало у 2 (7,7 %) пациентов с локализованной опухолью.

    Проявления КС отмечены у 10 (38,5 %) больных из группы опухолей с низким потенциалом злокачественности. Клинически он проявлялся кризовым повышением артериального давления, развивался в начале заболевания и не зависел от распространенности процесса.

    На момент постановки диагноза 20 (76,9 %) пациентов с ФХ имели локализованную форму заболевания, 3 (11,5 %) — местнораспространенную и 3 (11,5 %) — диссеминированную. В дальнейшем отдаленные метастазы выявлены при локализованной форме у 2 (10 %) и у 1 (33,3 %) пациента при местнораспространенном опухолевом процессе. Локализация метастазов ФХ — забрюшинные л/у, печень, легкие. Частота местного рецидива составила 7,7 %. Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости: 90,0 ± 9,5 % и 71,9 ± 11,0 % соответственно.

    2. Параганглиомы

    Забрюшинные внеорганные параганглиомы составили 5,8 % НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства (18 наблюдений). Одинаково часто заболевали мужчины и женщины в возрасте 40,7 ± 10,4 (от 19,4 до 66,1) года. Размер 50 % опухолей на момент постановки диагноза превышал 5 см .

    Для ПГ характерна боль в поясничной области (10 (55,6 %) наблюдений). Реже отмечалось бессимптомное течение заболевания — 3 (16,7 %), наличие пальпируемого опухолевого образования — 2 (11,1 %) пациента, диз-урия — 1 (5,6 %). Частота КС (кризовые повышения артериального давления) составила 16,7 % (3 пациента).

    На момент постановки диагноза у 13 (72,2 %) пациентов выявлено локализованное заболевание, у 1 (5,6 %) — местнораспространенное и у 4 (22,2 %) больных — диссеминированный опухолевый процесс. В дальнейшем при локализованной форме ПГ в 4 (30,8 %) наблюдениях выявлены отдаленные метастазы. Локализация отдаленных метастазов: забрюшинные л/у, кости, легкие, головной мозг, печень, мягкие ткани, периферические л/у. Частота местного рецидива составила 33,3 % (6 наблюдений).

    Показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости: 60,6 ± 18,4 % и 20,4 ± 12,5 % соответственно.

    Нейроэндокринные опухоли редких локализаций

    Редкие локализации НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства: печень (5,2 %), яичники (3,9 %), почки (2,3 %). Общая 5-летняя выживаемость пациентов составила: 64,3 ± 21,0 % — при опухолях печени, 100 % — при опухолях почек и 90,9 ± 8,9 % — при опухолях яичников.

    Метастазы злокачественных НЭО без выявленного первичного очага составили 7,5 % наблюдений. Локализация: печень — 11 (57,9 %) наблюдений, легкие — 6 (31,6 %), периферические л/у — 4 (21,1 %) и забрюшинные л/у — 4 (21,1 %). У 10 пациентов (43,5 %) выявлен диссеминированный опухолевый процесс. Общая 5-летняя выживаемость составила 42,8 ± 13,6 % (медиана 4,4 года).

    Морфологическое и ультраструктурное строение нейроэндокринных опухолей

    Морфологические особенности нейроэндокринных опухолей

    В классификации, принятой Всемирной организацией здравоохранения в 2004 году, НЭО различных локализаций разделены на три основные группы: 1) высокодифференцированные эндокринные опухоли (карциноиды); 2) низкодифференцированные эндокринные (мелкоклеточные) карциномы; 3) смешанные экзокрин-эндокринные опухоли. Основанием для разделения низкодифференцированных эндокринных карцином от других высокодифференцированных эндокринных опухолей является наличие метастазов и/или выявление местной инвазии.

    Определение зрелости НЭО является наиболее сложной диагностической проблемой, так как общепринятые в онкологии гистологические критерии злокачественности (клеточный полиморфизм, атипия ядер, характер роста и др.) применительно к этим опухолям не являются надежными показателями наступления малигнизации и прогноза.

    На основании проведенного многофакторного анализа выявлены следующие достоверные морфологические признаки, позволяющие выделить прогностические группы с высоким или низким риском метастазирования, основываясь на гистологическом изучении операционного материала.

    Группа с благоприятным течением заболевания (низкий потенциал злокачественности): опухоли высокой степени дифференцировки; отсутствуют или слабо выражены дискомплексация, клеточный и ядерный полиморфизм, а также отсутствуют метастазы в регионарных лимфатических узлах.

    Группа с неблагоприятным течением заболевания (высокий потенциал злокачественности): низкодифференцированные опухоли; выраженные дискомплексация, клеточный и ядерный полиморфизм; наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

    Ультраструктурные особенности нейроэндокринных опухолей

    Использование ЭМИ в диагностике опухолей человека позволяет объективно оценить их гистогенетическую принадлежность и степень дифференцировки опухолевых клеток.

    Ультраструктурный признак клеток НЭО — наличие секреторных гранул различной формы, размеров и строения.

    Важным является также определение не одного, а суммы факторов, определяющих в своей совокупности степень злокачественности и прогноз для конкретного вида опухоли. Из всего спектра ультраструктурных признаков выделены четыре, оказывающие влияние на прогноз возврата заболевания. Низкий риск возврата заболевания (низкий потенциал злокачественности) обусловлен следующими параметрами: преобладание в опухоли дифференцированных клеток; клетки, бедные органеллами, не превышают в опухоли 30 %, а клетки, содержащие митохондрии и эндокринные гранулы, составляют 50 % и более. В то же время высокий риск возврата заболевания на ультраструктурном уровне (высокий потенциал злокачественности) связан с преобладанием в опухоли недифференцированных клеток; клетки, бедные органеллами, составляют в опухоли более 30 %, а клетки, содержащие митохондрии и эндокринные гранулы, не превышают 30 % (ОР 0,006, 95% ДИ 0,005–0,007; р = 0,0001).

    Важным диагностическим критерием является определение степени дифференцировки на светооптическом и ультраструктурном уровне. В 20 % случаев отмечено несоответствие по данному показателю. При высокодифференцированном гистологическом варианте опухоли на ультраструктурном уровне опухоль состояла из клеток с низкой степенью ультраструктурной дифференцировки, что отразилось на прогнозе заболевания.

    Иммуногистохимическая верификация новообразований

    Нейроэндокринные опухоли — группа новообразований, для диагностики которых особое значение имеет применение ИГХ-исследования. Без него невозможна верификация продуктов, вырабатываемых клетками, а установление гормонального спектра опухоли лежит в основе выбора тактики лечения в каждом конкретном случае.

    ИГХ-исследование выполнено на образцах 37 опухолей (12,0 %). Клетки 75,8 % опухолей имели нейроэндокринную дифференцировку и давали положительную ИГХ-реакцию с маркерами нейроэндокринной дифференцировки — Син, ХрА и CD56, а остальные 8 опухолей (24,2 %) фенотипически являлись раками солидного или солидно-железистого строения.

    Клетки рака не экспрессировали нейроэндокринных маркеров и давали положительную реакцию с одним или несколькими маркерами, характерными для клеток железистого эпителия, — ЦК 7, 19, 20, ЭМА, муцинами 1-го и 2-го типа.

    По сочетанию гистологических и иммунофенотипических признаков 78,8 % исследованных опухолей являлись злокачественными. Расхождение первичного диагноза «нейроэндокринная опухоль» чаще всего наблюдалось в группах опухолей почек и желудка — в 66,7 и 50 % случаев соответственно. Среди опухолей другой локализации расхождение диагноза отмечено в 22 % случаев опухолей поджелудочной железы и 33 % опухолей забрюшинного пространства. Совпадение первичных диагнозов «нейроэндокринной опухоли» отмечено в группе опухолей печени, тонкой, толстой кишки и надпочечников.

    Индексы пролиферативной активности Ki 67 и PCNA

    Пролиферативная активность является ведущим фактором как в механизме злокачественной трансформации клеток, так и в биологическом поведении уже возникших опухолей. Основным маркером пролиферации является антиген Ki 67, являющийся негистонным белком и экспрессирующийся практически во всех фазах клеточного цикла и соответственно отражающий величину пролиферативного пула.

    Изучение степени экспрессии Ki 67 проводилось в группе НЭО, представляющих диагностические трудности в плане верификации диагноза и степени дифференцировки (10 больных). Средний индекс пролиферации

    Ki 67 составил 18,7 ± 3,2 % (7 — 26,8 %). В случае НЭО ЖКТ с высоким потенциалом злокачественности индекс пролиферации Ki 67 во всех наблюдениях превышал 10 %.

    Изучение степени экспрессии PCNA в группе НЭО провели у 27 больных. Средний индекс пролиферации PCNA составил 27,2 ± 4,3 % (7 — 56,4 %). Выявлена достоверная положительная корреляция между степенью экспрессии Ki 67 и PCNA (r = 0,75; р < 0,05) и достоверная положительная корреляция между степенью экспрессии Ki 67 и размером НЭО (r = 0,65; р < 0,05). Таким образом, использование Ki 67 в дополнение к гистологическим критериям обеспечивает высокоспецифический метод определения степени злокачественности НЭО.

    Диагностика нейроэндокринных опухолей

    Инструментальные методы диагностики

    Нейроэндокринные опухоли желудка, двенадцатиперстной кишки, ободочной и прямой кишки обычно выявлялись при эндоскопическом или рентгенологическом исследовании с барием. Рентенологическая картина НЭО указанной локализации не имела специфической семиотики и проявлялась в виде либо небольшого дефекта наполнения, либо поверхностного изъязвления. Чувствительность рентгенологических методов (рентгенография желудка, ирригография) составила 87–100 %. Частота ложноотрицательных результатов — 2 и 10 % соответственно.

    При эндоскопическом исследовании (гастроскопия, колоноскопия, ректороманоскопия) НЭО ЖКТ можно выделить узловую и полиповидную формы. При этом эндоскопическая картина очень часто зависела от потенциала злокачественности опухоли. Так, 56 % НЭО желудка и толстой кишки менее 2 см с низким потенциалом злокачественности являлись полипами желудка, а 77 % опухолей более 5 см независимо от потенциала злокачественности диагностировали как рак желудка. НЭО толстой кишки в 48,2 % случаев представляли собой узловое опухолевое образование. Чувствительность эндоскопического метода составила 96,3 — 100 % в зависимости от локализации новообразования. Частота ложноотрицательных результатов не превышала 2 %.

    Чувствительность таких методов визуализации, как КТ, УЗТ и ангиография, для всей группы НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства составила 98,2, 90,4 и 88,4 % соответственно. Частота ложноотрицательных результатов — 6,2, 9 и 11,6 % соответственно.

    Изменения, выявляемые при этих исследованиях, и чувствительность методов зависели от локализации НЭО.

    Наиболее информативные методы диагностики первичной опухоли поджелудочной железы: УЗТ, КТ (чувствительность 94 и 91 % соответственно) и ангиография (чувствительность в выявлении злокачественных опухолей — 92 %, доброкачественных — 81 %).

    Чувствительность УЗТ, КТ и ангиографии для феохромоцитом надпочечников достигала 100 %; для забрюшинных параганглиом — 91, 92,3 и 100 % соответственно.

    Наибольшие трудности составляла диагностика НЭО тонкой кишки. Чувствительность метода: 88,9 % — для КТ, 76,5 % — для УЗИ, 64,3 % — для гастроскопии (опухоли двенадцатиперстной кишки) и 54 % для ангиографии.

    Рентгенологическая картина при УЗТ и КТ нейроэндокринных опухолей указанных локализаций не имела специфической семиотики. Как правило, они представляли собой единичное узловое опухолевое образование в проекции того или иного органа.

    При проведении ангиографического исследования степень васкуляризации НЭО варьировала от аваскулярного до гиперваскулярного и не зависела ни от потенциала злокачественности опухоли, ни от ее локализации.

    Первичная опухоль выявлялась при использовании только одного метода исследования у 27 % больных, два метода исследования применяли в 33,1 %, сочетание трех и более методов исследования использовали в 18,8 % наблюдений. В 13,6 % случаев первичная опухоль диагностирована только на операции. Применение только одного метода визуализации и соответственно неполное обследование этих больных привело к тому, что метастазы выявлялись только на операции у 7 — 32 % пациентов в зависимости от локализации НЭО.

    Биохимическая диагностика нейроэндокринных опухолей

    Определение содержания биохимических маркеров НЭО

    Средняя концентрация гистамина в крови составила (61 наблюдение) 0,09 ± 0,03 мкг/мл (от 0,01 до 0,82 мкг/мл). Средняя концентрация серотонина (65 пациентов) — 0,16 ± ± 0,06 мкг/мл (от 0,01 до 1,6 мкг/мл). Средняя экскреция 5-ОИУК в суточной моче (34 пациента) равнялась 6,1 ± 3,8 мг/сутки (от 0,32 до 69,1 мг/сутки). Таким образом, в настоящем исследовании средние значения выше указанных биохимических маркеров находились в пределах нормальных значений. Скорее всего это обусловлено тем, что большинство НЭО ЖКТ и поджелудочной железы в данной работе являлись нефункционирующими и частота карциноидного синдрома составляла 16 %.

    Для диагностики опухолей хромаффинной ткани (фео-хромоцитом и параганглиом) наиболее информативным лабораторным тестом является определение экскреции катехоламинов: адреналин, НА и ДОФА в суточной моче. Средний показатель экскреции адреналина в суточной моче (33 пациента) составил 47,8 ± 30,7 мкг/сутки (от 1,5 до 544,3 мкг/сутки), НА (32 пациента) — 62,2 ± 20,6 мкг/сутки (от 3,7 до 393,75 мкг/сутки) и ДОФА (32 пациента) — 208,2 ± ± 100,1 мкг/сутки (от 14,4 до 1280 мкг/сутки). Таким образом, средние значения катехоламинов при НЭО симпато-адреналовой системы в два раза превышают верхнюю границу нормы, что характерно для данного вида опухолей.

    Средние показатели серотонина, гистамина и 5-ОИУК не отличались у пациентов с КС и без него. Не отмечено статистически достоверной корреляции между концентрацией серотонина, гистамина и 5-ОИУК (n = 30; r = 0,28).

    Средняя экскреция адреналина, НА и ДОФА в суточной моче была достоверно выше у больных с КС по сравнению с пациентами, у которых он отсутствовал. Адреналин: 109,5 ± 40,7 мкг/сутки и 12,6 ± 3,6 мкг/сутки соответственно (р = 0,047). НА: 128,7 ± 35,8 мкг/сутки и 27,2 ± 3,8 мкг/сутки соответственно (р = 0,048). ДОФА: 389,8 ± 129,5 мкг/сутки и 113,1 ± 15,9 мкг/сутки соответственно (р = 0,05). Выявлена достоверная положительная корреляция между экскрецией адреналина, НА и ДОФА в суточной моче (n = 32; r = 0,53) (р < 0,05).

    Лечение нейроэндокринных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства

    Лечение нейроэндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы

    Выбор тактики лечения НЭО ЖКТ и поджелудочной железы определяется прежде всего распространенностью опухолевого процесса (ОР 2,0, 95% ДИ 1,62–2,38; р = 0,0001). При локализованной форме заболевания (опухоль не выходит за пределы органа) выполнение радикальных хирургических вмешательств является необходимым и достаточным, обеспечивая 100% и 75,7 ± 6,6% 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость больных соответственно.

    Исключение составляют НЭО тонкой кишки. Даже при локализованной форме 50 % пациентов в дальнейшем имеют отдаленные метастазы, т.е. при локализации опухоли в тонкой кишке с большой долей вероятности можно заведомо говорить о злокачественном характере процесса, следовательно, необходимо проводить комбинированное лечение.

    Объем хирургического лечения и вид оперативного вмешательства определяются локализацией НЭО.

    При локализации опухоли в желудке и ее размере до 1 см в пределах подслизистого слоя показана эндоскопическая полипэктомия. Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости (12 пациентов) составили 100 % и 45,5 ± 19,1 % соответственно. При размере опухоли от 2 до 5 см возможно выполнение субтотальной резекции желудка, при опухолях более 5 см операцией выбора является гастроэктомия.

    Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости (18 пациентов) при хирургическом лечении составили 100 % и 68,6 ± 13,5 % соответственно.

    При локализации опухоли в ободочной кишке и размере менее 1 см возможно выполнение эндоскопической полипэктомии. Для пациентов с неблагоприятным прогнозом (опухоли больше 1 см ) даже при локализованной стадии необходимо выполнение гемиколэктомии с последующей адъювантной терапией, так как в 38 % случаев при сроке наблюдения 10 лет отмечены отдаленные метастазы.

    НЭО прямой кишки на момент постановки диагноза в подавляющем большинстве имели локализованный характер — 18 (75 %) наблюдений. В дальнейшем у 22 % из них отмечены отдаленные метастазы. При размере опухоли до 1 см в пределах подслизистого слоя возможна эндоскопическая полипэктомия. Для пациентов с неблагоприятным прогнозом (опухоли больше 1 см ) методом лечения являются радикальные операции, выполняющиеся при раке прямой кишки. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных локализованными опухолями толстой кишки при хирургическом лечении составила 100 %.

    НЭО червеобразного отростка характеризовались инвазивным ростом опухоли, но даже при распространении опухоли за пределы отростка только в 12 % случаев отмечены отдаленные метастазы. При опухолях до 2 см возможно выполнение аппендэктомии. При большем размере опухоли показана правосторонняя гемиколэктомия.

    На момент постановки диагноза 36,4 % НЭО поджелудочной железы имеют локализованный характер. В дальнейшем отдаленные метастазы выявляются у 6,3 % из них.

    Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных при выполнении радикальных операций: гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР) и резекции поджелудочной железы (в зависимости от локализации опухоли) составила 100 % и 58,0 ± 20,3 % соответственно.

    При местнораспространенной форме заболевания (опухоль прорастает серозную оболочку и/или есть поражение регионарных лимфатических узлов) общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных с опухолями ЖКТ и поджелудочной железы составила 52,8 ± 13,4 % и 34,2 ± 12,5 % соответственно (медиана 10,6 месяца). При этой распространенности процесса частота отдаленных метастазов в дальнейшем возрастала до 52 %. Этот показатель варьировал от 47–50 % при локализации опухоли в поджелудочной железе, тонкой и прямой кишке, до 80 % — при опухолях ободочной кишки. Следовательно, при местнораспространенной стадии заболевания необходимо проводить комбинированное лечение, несмотря на то что не получено статистически достоверной разницы в показателях 5-летней общей и безрецидивной выживаемости в группах хирургического (39 пациентов) и комбинированного лечения (18 пациентов): 69,8 ± 9,7 % и 37,0 ± 14,2 %; 33,5 ± 10,4 % и 21,2 ± 10,6 % соответственно (р = 0,3).

    При диссеминированном заболевании комбинированное лечение достоверно увеличивает 5-летнюю общую выживаемость: 75,8 ± 9,8 % и 0 % соответственно (р = 0,006).

    Лечение симпатоадреналовых опухолей

    Опухоли симпатоадреналовой системы — ФХ надпочечников и внеорганные забрюшинные ПГ — на момент постановки диагноза в подавляющем большинстве являются локализованными (77 и 72 % соответственно), а также обладают низким потенциалом злокачественности (61,5 %). Основной метод их лечения — хирургический, 22 пациентам (95,7 %) ФХ надпочечников выполнена радикальная адреналэктомия. Местный рецидив в ложе удаленной опухоли после радикальной правосторонней адреналэктомии выявлен у 2 пациентов (7,7 %).

    Только хирургический метод (удаление забрюшинной внеорганной опухоли) применялся у 12 (80,0 %) пациентов с параганглиомами. Для этой локализации характерна высокая частота местного рецидива в ложе удаленной опухоли (33,3 %) даже после радикальных операций.

    При местнораспространенном и диссеминированном опухолевом процессе применялся комбинированный метод лечения (как правило, операция в сочетании с химиолучевой терапией).

    Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных при хирургическом лечении ФХ надпочечников составила 100 % и 74,8 ± 11,1 % соответственно. Медиана безрецидивной выживаемости 165 месяцев.

    Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных при хирургическом лечении внеорганных забрюшинных ПГ: 50,0 ± 25,0 % и 0 % соответственно. Медиана безрецидивной выживаемости 8,5 месяца.

    Выбор тактики лечения нейроэндокринных опухолей печени, почек, яичников также основывается на стадии и локализации опухолевого процесса. При лечении локализованных форм показано хирургическое лечение (гемигепатэктомия, нефрэктомия или надвлагалищная ампутация/экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника). При местнораспространенном и диссеминированном опухолевом процессе — комбинированное лечение.

    Факторы прогноза

    Как и для опухолей другого гистогенеза (аденокарциномы) определяющим фактором прогноза жизни и возврата заболевания, а также выбора тактики лечения у больных НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства является стадия опухолевого процесса.

    Показатели 3-, 5- и 10-летней общей выживаемости больных составили 97,2 ± 2,0 %, 97,2 ± 2,0 % и 80,1 ± 8,1 % соответственно при локализованной стадии (152 пациента); 74,4 ± 6,5 %, 60,1 ± 8,3 % и 42,5 ± 10,4 % при местнораспространенном заболевании; 65,4 ± 7,4 %, 49,3 ± 9,9 % и 42,2 ± 10,7 % при метастатическом процессе (р = 0,00001). Медиана общей выживаемости при местнораспространенной стадии (72 пациента) составила 7,9 года, при диссеминированной (61 пациент) — 4,8 года (р = 0,17).

    Показатели 3-, 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости в двух группах составили 70,3 ± 4,9 % и 37,5 ± 7,9 %; 68,6 ± 5,0 % и 30,4 ± 7,8 %, 46,9 ± 7,3 % и 24,9 ± 7,8 % (медиана 111,5 и 15,8 месяца) соответственно; р = 0,00001.

    При проведении многофакторного анализа определены следующие клинические факторы неблагоприятного прогноза жизни больных НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства независимо от стадии заболевания: мужской пол, размер опухоли больше 1 см. поражение метастазами трех и более органов, местно-распространенная или диссеминированная стадия опухолевого процесса.

    Неблагоприятными клиническими факторами прогноза возврата заболевания являются: размер опухоли более 10 см. локализация опухоли в средней кишке и местнораспространенная стадия опухолевого процесса.

    Изучение локализованных и метастатических опухолей показало, что при данной распространенности опухолевого процесса такие клинические факторы, как пол, возраст больных, размер и локализация опухоли не оказывают влияния на прогноз жизни и возврата заболевания у пациентов НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

    При местнораспространенных НЭО все параметры, которые были статистически значимыми при однофакторном анализе, оказались значимыми и при многофакторном анализе: мужской пол (ОР 1,46, 95% ДИ 0,88–2,04; р = 0,01); возраст старше 60 лет (ОР 1,7, 95% ДИ 1,18–2,22; р = 0,001); размер опухоли больше 5 см (ОР 0,53, 95% ДИ 0,27–0,79; р = 0,04); локализация опухоли в желудке (ОР 1,4, 95% ДИ 0,76–2,14; р = 0,002).

    Выводы

    1. Наиболее частой локализацией нейроэндокринных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства являются: желудок (16,2 %), толстая кишка (15,4 %), поджелудочная железа (14,9 %), тонкая кишка (11,7 %), надпочечники (8,4 %) и червеобразный отросток (8,1 %). Редкие локализации: печень (5,2 %), почки (2,8 %), яичники (3,9 %).

    2. Клиническими особенностями НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства являются: средний возраст на момент постановки диагноза 46 лет; карциноидный синдром развивается у 16 % пациентов (10 — 24 % в зависимости от локализации), прогноз жизни (р = 0,9) и возврата заболевания (р = 0,4) не зависит от наличия или отсутствия КС и сроков его развития.

    3. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных составляет 60,3 — 100 % и 26,3 — 92,0 % соответственно в зависимости от локализации НЭО. На момент постановки диагноза 29 % пациентов имеют отдаленные метастазы. Наибольший процент локализованных опухолей встречается в червеобразном отростке (80 %) и прямой кишке (75 %), а диссеминированных — в ободочной (43,5 %) и тонкой (30,5 %) кишке.

    4. Частота первично-множественных опухолей составляет 9,4 % (6,0 — 19,4 % в зависимости от локализации первичной НЭО). Метахронные опухоли наиболее характерны для опухолей яичников (33 %), а синхронные — для тонкой кишки (19 %). Период наблюдения за больными должен составлять не менее 10 лет.

    5. Морфологическими критериями агрессивного клинического течения заболевания являются: низкодифференцированные опухоли (р = 0,01) с наличием выраженной дискомплексации, клеточного и ядерного полиморфизма (р = 0,03) и метастазами в регионарных лимфатических узлах (р = 0,01).

    6. Выявлена достоверная положительная корреляция между степенью экспрессии PCNA и Ki 67 (r = 0,75;

    р < 0,05). Средний индекс пролиферации Ki 67 для НЭО составил 18,7 ± 3,2 % (7–26,8 %); средний индекс пролиферации PCNA — 27,2 ± 4,3 % (7–56,4 %). Для злокачественных НЭО ЖКТ индекс пролиферации Ki 67 превышает 10 %.

    7. Чувствительность эндоскопических методов исследования в зависимости от локализации НЭО составляет 87 — 100 %; частота ложноотрицательных результатов — 2 — 10 %. Чувствительность КТ, УЗТ и ангиографии — 98,2, 90,4 и 88,4 % соответственно. Частота ложноотрицательных результатов — 6,2, 9 и 11,6 % соответственно.

    8. Концентрации эндостатина > 100 нг/мл и TNF- b < 30 пг/мл являются критериями раннего рецидива заболевания (р = 0,02). Средние концентрации эндостатина в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными НЭО составляют 64,2 ± 14,8 нг/мл и 107,8 ± 14,1 нг/мл соответственно (р = 0,043).

    9. При локализованной форме заболевания выполнение радикальных хирургических вмешательств является необходимым и достаточным. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет 100 % и 75,7 ± 6,6 % соответственно.

    10. Выполнение эндоскопических полипэктомий возможно при опухолях толстой кишки ≤ 1 см без признаков инвазии. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет 100 %. Выполнение эндоскопических полип-эктомий при аналогичных новообразованиях желудка приводит к высокой частоте местных рецидивов (40 %). Безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет 45,5 ± ± 19,1 % (медиана 31 месяц).

    11. При местнораспространенной форме заболевания отдаленные метастазы при сроке наблюдения 10 лет выявляют у 47–80 % пациентов (в зависимости от локализации опухоли). Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость при комбинированном лечении составляет 37,0 ± 14,2 % и 21,2 ± 10,6 %, соответственно. При диссеминированном заболевании комбинированное лечение увеличивает 5-летнюю общую выживаемость до 75,8 ± 9,8 % (р = 0,006).

    Список литературы

    1. Кушлинский Н.Е. Бритвин Т.А. Казанцева И.А. и др. Интерлейкин-6 в сыворотке крови больных с опухолями надпочечников // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2004. — Т. 137, № 3. — С. 309-312.

    2. Бритвин Т.А. Кушлинский Н.Е. Казанцева И.А. и др. Сравнительное исследование уровней интерлейкина-6 в сыворотке больных с опухолями надпочечников // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2005. — № 1–2. — С. 17-20.

    3. Пирогова М.С. Поликарпова С.Б. Результаты хирургического лечения эндокринно-клеточных опухолей желудочно-кишечного тракта // Вестник РГМУ. — 2008. — № 2 (61). — С. 132.

    4. Поликарпова С.Б. Кушлинский Н.Е. Любимова Н.В. и др. VEGF, эндостатин, TNF- b в сыворотке крови больных нейроэндокринными опухолями органов брюшной полости // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2009. — № 6. — С. 21-24.

    Источник: http://www.mif-ua.com/archive/article/13311